Manifestações clínicas

O QUE É A DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE E COMO EFETUAR O DIAGNÓSTICO CLÍNICO?

J. Colomer Oferil

Distrofia muscular de Duchenne, tipo de hereditariedade e fisiopatologia da doença

A distrofia muscular de Duchenne (DMD) é uma das doenças musculares degenerativas mais comuns e devastadoras na infância; alélica à distrofia muscular de Becker (DMB), envolve principalmente a musculatura esquelética, respiratória e cardíaca. É herdada com caraterísticas recessivas ligadas ao cromossoma X, afetando apenas os indivíduos do sexo masculino com uma frequência de, aproximadamente, um em cada 3.500 indivíduos. Cerca de 30% são casos esporádicos e 10% são mosaicismos germinativos. As mães portadoras são geralmente assintomáticas1.

A causa é a ausência de uma proteína estrutural, subsarcolémica, denominada «distrofina»2,3, que faz parte de um complexo proteico conhecido como DAG (glicoproteína associada à distrofina), essencial à manutenção da integridade do sarcolema.

Vários tipos de mutações, geralmente deleções2,5 no gene DMD/DMB levam à formação de um codão de terminação e à paragem da síntese da proteína distrofina. A sua ausência é a causa da necrose das fibras musculares e fenómenos associados. O resultado é a substituição das fibras musculares necrosadas por tecido conjuntivo. Este padrão muscular «distrófico» apresenta caraterísticas progressivas e destrutivas do músculo esquelético, em paralelo à evolução natural da doença4,5.

Como efetuar o diagnóstico clínico? Principais sinais e sintomas

Há evidências claras, avaliadas com recurso à Peabody Developmental Motor Scale 2 (PDM-2)6, da existência de alterações a nível da posição estática, locomoção e manipulação nos primeiros dois anos de vida. Apenas a integração visual motora se mantém nos valores dentro do percentil 50. Isto significa que existe um atraso motor e cognitivo global, com um atraso na fala já nos primeiros anos que muitas vezes passa despercebido (fase erroneamente conhecida como assintomática).

Além dos sinais anteriormente referidos, a observação e o exame físico são fundamentais para se efetuar o diagnóstico:

• A tendência para a marcha em pontas, com ligeira oscilação pélvica e hiperlordose mínima no início da ambulação;
• A fraqueza muscular manifesta-se subtilmente quando se levanta do chão e sobe escadas. Mais tarde, esta dificuldade manifestar-se-á com o clássico sinal de Gowers e dificuldades em correr e saltar;
• A presença de massas musculares hipertróficas e rígidas ao toque é geralmente evidente a nível das gastrocnémios. A ausência de hipertrofias musculares praticamente que exclui a existência da doença.

QUE ALTERAÇÕES NAS ANÁLISES CLÍNICAS HABITUAIS PODERÃO SER SINAL DE DMD/DMB?

C. Ortez González

A distrofina está envolvida na manutenção da integridade da membrana celular muscular. Quando esta está ausente ou parcialmente presente, algumas enzimas musculares intracelulares extravasam para o espaço extracelular, encontrando-se elevadas no plasma. Por esse motivo, são uma ferramenta de diagnóstico de distrofinopatias ou outras doenças das fibras musculares7.

As principais enzimas musculares que se encontram elevadas no plasma em doentes com DMD/DMB são:

• A creatina quinase (CK), também conhecida como creatina fosfoquinase (CPK), é uma enzima catalítica intracelular que se expressa em diferentes tecidos, mais proeminentemente a nível do músculo estriado. Quando ocorre a contração muscular, é consumido trifosfato de adenosina (ATP) e é quando a CPK catalisa a refosforilação do difosfato de adenosina para formar ATP, usando a fosfocreatina como reservatório para a fosforilação;
• Em doentes com DMD/DMB, mesmo nas fases pré-sintomáticas musculares (primeiros dois anos de idade), a CPK já está elevada. Em geral, nos doentes com DMD, o seu valor é 10 vezes mais elevado do que o valor normal; nos doentes com DMB ou distrofinopatia atípica, o seu valor é menos elevado. Portanto, perante um doente com hipercreatininemia (hiperCKemia) permanente, independentemente do seu valor, é necessário descartar a DMD/DMB; se as CPK estão intermitentemente elevadas (normal-anormal), muito provavelmente, não se trata de uma distrofia muscular, uma vez que nestes casos estão sempre elevadas;
• Transamínases: alanina aminotransferase (ALT) ou transaminase glutâmico-pirúvica sérica (GPT) e aspartato aminotransferase (AST) ou transaminase glutâmico oxaloacética sérica (GOT). Ambos estão envolvidos no processo de transaminação que, por sua vez, está envolvido na síntese e degradação de aminoácidos. O AST e a ALT expressam-se em múltiplos órgãos, mas «classicamente» são catalogados como «enzimas hepáticas», razão pela qual, por vezes, doentes com DMD/DMB, que ainda não apresentam sintomas musculares, acabam por fazer uma biopsia hepática; por essa razão, perante um doente com o AST ou a ALT com valores duas vezes mais elevados do que o normal, é essencial avaliar a CPK, pois se houver hipertransaminasemia e hiperCKemia, a primeira opção diagnóstica é DMD/DMB ou outras doenças musculares8,9.

Como o AST e a ALT se expressam em múltiplos órgãos, para assegurar que a função hepática é normal, é necessário testar a gama-glutamiltransferase (GGT), que é específica do fígado; portanto, se o doente tem AST/ALT elevados e a GGT normal associada a hiperCKemia, até prova em contrário, o doente tem doença primária das fibras musculares.

Por último, convém recordar que 2/3 das mulheres com DMD/DMB têm hiperCKemia leve, às vezes, com valores normais de AST/ALT10,11.

QUAL É A DIFERENÇA CLÍNICA ENTRE A DMD E A DMB?

A. Camacho Salas

A DMD e DMB são distrofinopatias, doenças alélicas causadas por variantes no gene que codifica a distrofina (DMD; locus Xp21.2). A DMB é três vezes menos frequente do que a DMD12. Ambas diferem nas suas manifestações clínicas, tanto na idade de início como na gravidade dos músculos envolvidos. A DMD é a forma grave e a DMB é a forma mais ligeira. No entanto, o espetro clínico do DMB é amplo e variável13 dos doentes com hiperCKemia assintomática ou paucissintomática que só têm mialgias e cãibras associadas ou mioglobinúria. Outros apresentam fraqueza variável e progressiva. Em casos com início mais precoce, a Ambulação pode perder-se a partir dos 16 anos de idade, um sinal diferencial clássico em relação à DMD. Por último, a doença pode apresentar-se como uma cardiomiopatia ligada ao cromossoma X. A diferença entre DMD e DMB, a nível das manifestações clínicas, é determinada pelo tipo de variante genética, a qual condiciona a quantidade de distrofina residual. Normalmente, variantes que interrompem o quadro de leitura resultam num fenótipo DMD, enquanto aquelas que preservam o quadro de leitura e mantêm a síntese parcial de distrofina geram um fenótipo DMB14. Contudo, esta regra não se aplica em todos os casos, pois o que é relevante na variante é o que acontece a nível da transcrição e não a nível do ADN15 (a base de dados de variantes genéticas da DMD pode ser consultada em www.LOVD.nl/DMD). Embora não se saiba quanta distrofina é minimamente necessária, estima-se que quando a expressão da distrofina estiver abaixo de 3% dos valores normais, o doente terá DMD, enquanto se estiver acima de 10%, terá DMB16.

QUAIS SÃO AS FASES CLÍNICAS DA DMD?

J.M. Expósito Escudero

A DMD é uma doença progressiva na qual o doente passará por diferentes fases, com sintomas e necessidades diferentes em cada uma delas.

Ambulatória precoce

Carateriza-se pelo início clínico, correspondendo ao momento do diagnóstico na maioria dos casos. Do ponto de visto clínico, observam-se dificuldades a nível da marcha, quedas frequentes, dificuldade em subir escadas e para se levantar do chão ou tendência para a marcha em pontas17. Na examinação, observa-se fraqueza axial, sinal de Gowers, pseudo-hipertrofia muscular ou leve retração do tendão de Aquiles18. Poderão também ser detetados problemas cognitivos. Até à idade dos quatro a seis anos, os doentes apresentam uma evolução favorável, embora com um ritmo mais lento do que o habitual e depois atingem um estado estacionário.

Ambulatória tardia

Carateriza-se por um agravamento progressivo, com fraqueza crescente e perda das competências adquiridas19. Nesta fase, desenvolvem-se contraturas e retrações nas articulações menos mobilizadas20. A redução da atividade física, em combinação com o tratamento com corticoides, favorece o aumento de peso, que afeta a mobilidade, promove o desenvolvimento da osteoporose e acarreta um elevado risco de fraturas21.

Não-ambulatória precoce

Geralmente entre os 12 e 14 anos de idade, ocorre a perda da marcha e começa a utilização da cadeira de rodas. A seguir, as contraturas e retrações pioram e aparecem outras complicações ortopédicas, como a escoliose. Simultaneamente , começam a surgir outras complicações cardíacas e respiratórias às quais se deve estar atento, devendo-se aumentar a vigilância nestas áreas11.

Não-ambulatória tardia

Nesta fase, a evolução da fraqueza vai continuar, com maior envolvimento dos membros superiores. O doente perde a capacidade de se sentar direito e as complicações cardíacas e respiratórias tornam-se mais evidentes, exigindo suporte respiratório com ventilação não invasiva ou a necessidade de tratamento cardíaco para a cardiomiopatia22.

QUAIS SÃO AS FORMAS CLÍNICAS ATÍPICAS DAS DISTROFINOPATIAS NA INFÂNCIA?

A. Nascimento Osorio

Em alguns casos, as formas de apresentação nos doentes é atípica e os sinais de fraqueza não são evidentes, o que pode atrasar o diagnóstico. Isto tem sido descrito principalmente em doentes que apresentam um atraso global no desenvolvimento, em que a hipótese de diagnóstico é um distúrbio no desenvolvimento neurocognitivo e não um problema muscular primário23. Sabe-se que um subgrupo de doentes com defeitos no gene DMD pode apresentar fenótipos puramente neurocognitivos (incluindo perturbações do espetro do autismo), nos quais a avaliação da capacidade motora é muitas vezes difícil, sendo a marcha em pontas, a falta de destreza motora e a dificuldade para correr erradamente atribuídas a perturbações primárias do sistema nervoso central. É por isso que, em doentes com um atraso global no desenvolvimento e perturbações do espetro do autismo, se recomenda a inclusão de enzimas musculares no início do processo diagnóstico. Excecionalmente, algumas crianças podem apresentar episódios de fraqueza aguda e urina escura, ou seja, com rabdomiólise ou mioglobinúria, geralmente desencadeados por quadros infeciosos intercorrentes. Nestes casos é importante confirmar os valores das enzimas musculares, pelo menos, dois a três meses após o episódio. A normalização das enzimas musculares permitir-nos-á descartar um defeito a nível das proteínas da membrana muscular e, se os valores permanecerem elevados, indicará um defeito nestas proteínas, obrigando-nos a excluir defeitos no gene DMD7,23,24.

Por último, podemos encontrar doentes com concentrações aumentadas das transamínases como a ALT e o AST, frequentemente identificados num exame de rotina ou numa avaliação num contexto infecioso. Estes resultados podem, por vezes, ser mal interpretados e ser orientados incorretamente para uma disfunção do fígado, levando ao encaminhamento para um gastroenterologista e podendo, em alguns casos, incluir uma biopsia hepática. Por isso, consideramos muito importante incluir a análise das enzimas musculares em todos os doentes com aumento de transamínases. Tal permitir-nos-á descartar ou confirmar a origem muscular deste e evitar exames desnecessários7,23,24. É importante que os pediatras, gastroenterologistas, traumatologistas, médicos de família e os profissionais dos Centros de Cuidados Primários estejam conscientes e saibam reconhecer o amplo espetro clínico que os defeitos no gene DMD representam, os quais podem ser englobados no conceito alargado das distrofinopatias7,23.

QUAIS PODEM SER AS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DOS DOENTES COM DMD?

J.M. Expósito Escudero

A maioria das mulheres portadoras de mutação DMD são clinicamente assintomáticas devido à hereditariedade ligada ao cromossoma X da doença. No entanto, existe uma percentagem de portadoras sintomáticas que podem apresentar uma grande heterogeneidade clínica, desde mialgias e cãibras com esforço físico até fraqueza muscular grave e incapacitante.

Cardiomiopatia

A prevalência da cardiomiopatia dilatada em mulheres portadoras está entre os 2,5 e os 20%, dependendo da metodologia e das caraterísticas genéticas e demográficas da coorte estudada25. A sua prevalência aumenta com a idade25,26 e pode estar associada a morte precoce. Por esta razão, foi proposto que o ecocardiograma fosse realizado às portadoras assintomáticos, mesmo quando não há alterações no eletrocardiograma27,28. A ressonância magnética cardíaca também pode ser uma opção, pois pode detetar problemas mesmo em estágios iniciais29.

Envolvimento musculoesquelético

Pode variar desde fraqueza muscular leve até a uma distrofia muscular semelhante à DMD30. Em aproximadamente 10% das mulheres portadoras, o início clínico começa na idade pediátrica.

Envolvimento cognitivo

Problemas cognitivos, comportamentais e de humor também podem estar presentes nas mulheres portadoras, devido à presença de várias isoformas de distrofina no cérebro, as quais também são afetadas31. Existe pouca informação sobre a apresentação clínica destes sintomas e a sua gravidade. Alguns destes sintomas podem ser agravados pelos tratamentos utilizados nesta doença.

QUAL É O DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA DMD/DMB?

M. Madruga Garrido

O diagnóstico de DMD é geralmente feito entre os três e os cinco anos de idade perante a presença de fraqueza proximal progressiva dos membros, associada, em muitos casos, a uma hipertrofia das gastrocnémios, a envolvimento do desenvolvimento neurológico e a hiperCKemia (x 10-100)11. Nestas idades, o diagnóstico diferencial, tendo também em conta o histórico familiar, deve ser feito com:

• Distrofias musculares das cinturas (LGMD). Algumas formas de calpainopatias (gene CAPN3)32 e sarcoglicanopatias (genes SGCA, SGCB, SGCG, SGCD)33 estão associadas a fraqueza proximal, a hipertrofia dos gastrocnémios e a hiperCKemia, com as calpainopatias a começarem um pouco mais tarde, a terem uma evolução mais lenta e, muitas vezes, sem envolvimento cardiorrespiratório;
• Distroglicanopatias. Geralmente apresentam-se com o fenótipo das distrofias musculares congénitas ao nascimento, embora algumas formas se manifestem como LGMD, com ou sem envolvimento cognitivo, com hipertrofia dos gastrocnémios e hiperCKemia (x 10), especialmente as relacionadas com a mutação no gene da FKRP33,34.
• Doença de Pompe tardia (gene GAA). Apresentam fraqueza dos membros proximais e hiperCKemia (x 10), mas com fraqueza precoce dos músculos respiratórios e do tronco35.
• Miopatia por défice de timidina cinase 2 (gene TK2), formas de início infantil (1-12 anos), manifestando-se com fraqueza proximal e subidas variáveis da CK (x 2-30)36;
• Miopatias inflamatórias (dermatomiosite ou polimiosite). Estão associadas a fraqueza proximal e axial e a hiperCKemia (em faixa variável). A dermatomiosite está associada a lesões cutâneas típicas, como as pápulas de Gottron, eritema heliotropo, erupção malar ou calcinose37;
• Atrofia muscular espinhal tipo III (gene SMN). Juntamente com a fraqueza dos membros inferiores proximais, com início após os 18 meses de idade, a presença de fasciculações na língua ou tremores nas mãos, assim como valores normais ou baixos de CK, ajudam a diferenciá-la da DMD38;
• Existem outras doenças neuromusculares que, por vezes, são incluídas no diagnóstico diferencial da DMD, mas que têm sintomas claramente distintivos, nomeadamente as seguintes:
• Distrofia Emery-Dreifuss (gene LMNA). As contraturas precoces do cotovelo, a distribuição da fraqueza úmero-peroneal e a rigidez espinhal38 ajudam a diferenciá-las da DMD;
• Mutações de genes causadores de miopatias congénitas (gene RYR1) e algumas síndromes de miastenia congénita (genes DOK7 e GFPT1) podem apresentar-se com o fenótipo LGMD, com início após o primeiro ano de vida, embora a CK com valores normais ou pouco elevados e o possível envolvimento ocular ou facial excluam DMD33,39,40.

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